Le origini sembrano ricondursi ad un'antica pieve detta di "Olubra" (forse il nome antico dell'attuale torrente Lora) e di un fortilizio chiamato "Castellus Milonus", testimonianze che precedono l'edificazione da parte del Signore di Piacenza Alberto Scoto nel 1290 di un nuovo e più munito castello, in funzione difensiva di avamposto verso il pavese. Le mura del castello correvano dove attualmente ci sono i viali alberati ed attraversavano la piazza.

Il Castrum aveva due porte di ingresso con torre e ponti levatoi: la Porta piacentina all'inizio dell'attuale Corso Matteotti; quella pavese posta all'incrocio tra l'attuale Corso e via Marconi. In alcuni documenti il nome castrum viene appellato "triturrito" dalle tre torri allora esistenti: le due torri delle porte e dal torrione o maschio che divenne poi, probabilmente, la torre campanaria della collegiata.

Dopo aver servito per secoli in difesa del paese, le mura del "castrum" - lunghe ben 1.345 metri -, furono demolite nel 1822. Ci vollero sei anni per demolire completamente le mura e di ciò che restava dell'antico castello. Sulle fondazioni delle mura vennero costruiti viali larghi cinque metri.

Durante tutto il medioevo la Strada Romea - che passava anche a Castel San Giovanni proveniente da Alessandria e Tortona - fu percorsa da un gran numero di pellegrini che si recavano a Roma o in Terrasanta in visita ai luoghi sacri della cristianità.

Lungo il suo percorso sorsero anche qui degli ospedali, che non erano veri luoghi di cura ma "domus ospitalis", cioè case dove venivano ospitati temporaneamente i pellegrini ed i viandanti in transito. Gli ospedali maggiori di Castel San Giovanni erano tenuti da religiosi: Ospedale pievano di san Pietro e poi San Giovanni, ospedale di San Giacomo, ospedale di Santa Maria di Costola di Creta.

Oggetto poi di diversi domini e teatro di numerose battaglie nel corso della storia, Castel San Giovanni fu protagonista tra l'altro della resistenza italiana agli austriaci nel 1848.