È uno dei più significativi della città e occupa tutta l'insula tra via S. Marco e via Borghetto. Fu costruito dai Mandelli, famiglia di origine lombarda e giunta a Piacenza nel 1361 con Pietro, capitano dell'esercito dei Visconti di Milano e nominato podestà della città, che decisero intorno alla metà del XVIII secolo di riedificare la loro dimora utilizzando un'area già di proprietà.

Dopo l'estinzione della famiglia (1826) divenne inizialmente residenza ducale e poi (1913) sede della Banca d'Italia. Francesco Tomba di Sarmato, padre dell'architetto Lotario, fu certamente il capomastro del palazzo che si presenta con un fronte molto esteso (c. 75 m.) e con le zone angolari e mediane fortemente evidenziate da balconi mistilinei posti al piano nobile.

La facciata principale è a tre ordini di finestre, abbellite nel registro di mezzo da timpani con mascheroni e volute. La finestra del balcone posto sopra il portone d 'accesso è inoltre siglata dal fastigio araldico dei Mandelli.

Si entra nell'atrio, il più vasto tra quelli piacentini, che si organizza attraverso un complesso gioco di direttrici visive, scandito da tre spaziose volte rette da colonne in granito e vivacizzate da stucchi.

Da un piccolo vano rettangolare si accede al cortile d'onore, che reca sulla destra lo scalone nobile, a due rampe parallele separate da una balaustra in marmo scuro, inserendosi in un ambiente a doppio volume con due ordini di finestre e stucchi. Interessanti sono inoltre la sala centrale con decori tardo settecenteschi e i raffinati serramenti della biblioteca d'angolo.